Film "Nate & Margaret" stawia pytanie: „ Co jeśli Twój najlepszy przyjaciel, jest Twoim jedynym przyjacielem?” Nate ma 19 lat i studiuje w szkole filmowej, Margaret jest starą panną, która ma bzika na punkcie kubków. Nate i Margaret przyjaźnią się ze sobą. Ta dziwna, ekscentryczna przyjaźń sprawdza się do momentu ,kiedy Nate nie umawia się na randkę z Jamesem. Nowy romans zakłóca przyjaźń z Margaret, która postanawia spełnić swoje marzenie i zostać komikiem. Podczas gdy Nate i Margaret zaczynają żyć własnymi sprawami, uświadamiają sobie jak ważna jest w życiu prawdziwa przyjaźń.