Rok 1946. Archeolog Indiana Jones otrzymuje tajne zadanie od służb specjalnych. Według danych wywiadu, niemieccy naukowcy odkryli na pustyni starożytne miasto, gdzie w podziemiach świątyni ukryta jest Arka Przymierza. By nie dopuścić do przejęcia cennego zabytku przez nazistów, Jones wyrusza do Egiptu. Podróżując przez Nepal, profesor spotyka swoją dawną sympatię Marion, której ojciec - także archeolog - odnalazł laskę Mojżesza. Tam zapisane są wskazówki niezbędne do odnalezienia Arki. Niebawem Indy wraz z dziewczyną przybywa do Kairu. Na miejscu badacz przekonuje się, że Niemcy są już bliscy sukcesu i zrobią wszystko, by wyeliminować rywali.